Iperadrenocorticismo surrenalico e Cushing
L’iperadrenocorticismo è definito come la secrezione cronica di glicocorticoidi.
La malattia di Cushing è definita come iperadrenocorticismo-ipofisi dipendente.
Cushing, iperadrenocorticismo spontaneo e iperadrenocorticismo-ipofisi dipendente, sono essenzialmente sinonimi ed indicano l’origine ipofisaria della patologia, ovvero l’eccesso di produzione dell’ACTH.
Il secondo tipo di iperadrenocorticismo è il surreno dipendente o surrenalico e la patologia non è legata primariamente alla produzione di ACTH come nel Cusching, ma alla produzione diretta di glicocorticoidi dovuta a tumori surrenalici (nel 50% dei casi maligni e talvolta a carattere metastatico). Il Cusching è dovuto nel 85% dei casi a microadenomi e nel 10% dei casi a macroadenomi e rari adenocarcinomi ipofisari. Nell’iperadrenocorticismo surrenalico la produzione di cortisolo può essere influenzata dall’ACTH e la produzione di glicorticoidi, spesso imprevedibile, rende di difficile interpretazione i test endocrini.
Nel Cushing le surrenali sono parallelamente ipertrofiche, nell’iperadrenocorticismo surrenalico la contolaterale si presenta atrofica.
L’iperadrenocorticismo surrenalico si riscontra con maggiore frequenza nei cani di grossa taglia e nel 70% dei casi nelle femmine tendenzialmente sovrappeso, sterilizzate e di età compresa tra gli 8 e i 12 anni.
Vi è infine un iperadrenocorticismo iatrogeno, in cui la sintomatologia è legata all’assunzione di cortisonici.
Sintomatologia
- PU/PD polifagia
- Aumento appetito
- Alopecia simmetrica
- Pelle sottile
- Comedoni
- Fragilità cutanea
- Aumento di peso
- Pancia gonfia (addome a botte)
- Anestro e atrofia genitali.
Alterazioni infrequenti e più gravi
- Calcinosi cutanea, petecchie, ecchimosi
- Tromboembolismo polmonare
- Segni neurologicici per via della massa ipofisaria.
Rilievi di laboratorio
Chimica clinica
- ALP aumento da 5 a 40 volte, aumentato nel 90% di iperadrecorticismo
- ALT aumento di circa 5 volte, probabile conseguenza di un danno epatico dovuto all’accumulo di glicogeno
- Albumine diminuite per attività catabolica dei glicocorticoidi
- Acidi biliari pre e post possono risultare da lievemente a moderatamente aumentati.
- Glucosio i valori potranno essere da normali ad aumentati a causa dell’azione di insulino resistenza esercitata da questi ormoni. Il diabete mellito può essere una complicazione dell’iperadrenocorticismo.
- Urea e creatinina la creatinina sarà nel terzo inferiore dell’intervallo di riferimento tendenzialmente bassa a causa della poliuria e di perdita di massa muscolare. L’Urea da diminuita ad aumentata a causa dell’effetto contrastante tra poliuria e catabolismo proteico.
- Colesterolo e trigliceridi il colesterolo è aumentato: D/D ipotiroidismo. diabete. nefropatie proteino disperdenti. malattia colestatica. pancreatite cronica. Variabilmente può manifestarsi un aumento dei trigliceridi con lipemia.
- Alcalosi all’emogas
- Il Fosforo può essere aumentato per il catabolismo osseo. Se molto alto la prognosi può essere infausta
Esame delle urine
Peso Specifico <1015 (o ipostenuriche <1008) dovuto all’azione inibente dei corticosteroidi nei confronti dell’ADH. Il cane è comunque in grado di concentrare le urine, quindi in caso di privazione d’acqua il peso specifico si alzerà. Eccezione è fatta per i macroadenomi che per compressione sull’ipofisi non permettono la liberazione di ADH e andranno a mimare un diabete insipido centrale. Il peso specifico non subisce aumenti nonostante la privazione di acqua.
Infezioni delle vie urinarie per incompleto svuotamento della vescica e effetti immunosoppressivi dei glicocorticoidi. Batteriuria in assenza di piuria.
Proteinuria si può avere PU/CU >0,5 anche fino a >10. La proteinuria non genera nefropatia e ipoalbuminemia.
Test endocrini
Valutazioni preliminari del paziente
La stima del cortisolo non distingue l’aumento dell’ormone tra iperadrenocorticismo e altre patologie che possono innescare un aumento di ormoni glicocorticoidi. Le proteine di fase acuta possono aiutarci in una valutazione preliminare. Nello specifico parliamo di “Pattern Cortisolemico”. La Proteina C Reattiva (precoce) risulterà nella norma e l’Aptoglobina (tardiva) risulterà aumentata. Se la Proteina C Reattiva risulta al disopra dei valori di normalità è lecito attendersi che valori alterati di glicocorticoidi possano essere indotti da patologie e stati infiammatori non legati all’iperadrenocorticismo. La produzione cronica e patologica di ormoni corticosurrenalici non correlata ad iperadrenocorticismo è definita come Pseudocushing.
Patologie in grado di mimare un Cushing “Pseudocushing”
- Stati algici (es discospondiliti)
- West Highland White Terrier sono soggetti a fibrosi polmonare interstiziale che da un lato produce cortisolo, dall’altro genera stress che fa aumentare la produzione dello stesso.
- Cani con problematiche respiratorie, es. i brachicefali
- Collasso tracheale
- Cecità SARDS
- Diabete mellito
- Idrocefalo
- Gastroenterite emorragica
- Atrofia corticale senile
- Idrosingomielia (Cavalier king)
Test di dosaggio ormonale
Prevede tre test:
- Test di stimolazione con ACTH
- Test di soppressione con desametasone a basse dosi (LDDST),
- Rapporto cortisolo creatinina nelle urine.
1)Test di stimolazione con ACTH (ottimale per lo screening) e follow up
Pre ACTH: i valori di cortisolo sono compresi tra i 20 e i 250 nmol/l, post ACTH tra 200 e 450 nmol/l
Possibili quadri:
- Valori normali come su
- Se il post Acth è superiore a 600 nmol/l, a prescindere dai valori iniziali, con segni clinici compatibili e senza patologie concomitanti, è altamente suggestivo di positività.
- Post ACTH con valori compresi tra 450 nmol/l e 600 sono suggestivi di una risposta anomala soprattutto del surrene, tuttavia non permette la distinzione tra Iperadrenocorticismo e stress.
- Valori inferiori a 40 nel post, in presenza di segni clinici, sono suggestivi di iperadrenocorticismo iatrogeno.
PRO
- Semplice, rapido
- Rappresenta il miglior test di screening per distinguere l’iperadrenocorticismo spontaneo da quello iatrogeno.
- Ottimale per il monitoraggio della terapia contrilostano e mitotano.
CONTRO
- Non distingue il Cushing dall’Iperadrenocorticismo surrenalico
- Falsi negativi soprattutto nel surrene dipendente
- Falsi positivi in caso di stress cronico e malattia non surrenalica (es. stress cronico)
2)Test di soppressione con desametasone a basse dosi LDDST (ottimale per la diagnosi)
Concetti base per la valutazione del test: In un cane normale la somministrazione di cortisone esogeno deve sopprimere la produzione di quello endogeno. Se all’ottava ora (T2) dalla somministrazione di desametosone non si ha soppressione di produzione endogena (fuga dalla soppressione), in presenza di segni clinici e altri test di laboratorio suggestivi, il test è da considerarsi positivo.
Esecuzione del test
- Si eseguono tre misurazioni To al mattino presto
- Si somministra desametasone alla dose di 0,01-0,15 mg/Kg EV
- Prelievo T1 (3-4 ore)
- T2 (8ore)
Possibili quadri:
Andamento in cani normali
- T0 da 1,5 a 5,0 micr.g/dl
- T1 la soppressione deve essere del 50% o più rispetto al valore iniziale
- T2 la concentrazione scende sotto i 40 nmol/l (<1,5micr.g/dl)
Positività tipica (Cushing propriamente detto)
- T1 soppressione normale circa 40 nmol/l (<1,5micr.g/dl)
- T2 fuga dall’effetto soppressivo valori superiori a 40 nmol/l (>1,5micr.g/dl)
Questo quadro è altamente indicativo di iperadrenocorticismo di origine ipofisaria.
Mancata soppressione della concentrazione in T1 e T2
Si possono avere riduzioni rispetto al cortisolo basale in T1 e T2 ma senza raggiungere la soppressione attesa (valori al disopra di 40 nmol/l o >1,5micr.g/dl)
Non è possibile distinguere tra surrenalico o ipofisario, ma il test potrebbe essere suggestivo di un tumore surrenalico secernente precursori del cortisolo non ben identificati dalle metodiche analitiche comunemente usate.
Pattern inverso
- Mancanza di soppressione attesa in T1
- soppressione in T2 al di sotto di 40 nmol/l o <1,5micr.g/dl (non chiaro il motivo) ma il test potrebbe essere positivo e indicativo di un iperadrenocorticismo ipofisario. (Mueller et al, 2006)
PRO
- Maggiore sensibilità nel confermare la diagnosi di iperadrenocorticismo rispetto alla stimolazione con Acth.
- Distinguere tra iperadrenocorticismo ipofisario e surrenalico.
CONTRO
- Non utile nel monitoraggio
- Può dare falsi positivi in animali stressati e con patologie croniche
- Maggiore il tempo richiesto per l’esecuzione del test
Cortisolo urinario/creatinina urianaria
L’utilità di questo test risiede nell’elevato valore predittivo negativo. E’ consigliato quando la possibilità di cushing è minima, ovvero è utile per escludere il cushing in presenza di segni clinici compatibili. Se positivo procedere con LDDST
Extra
NB il siero itterico interferisce con la lettura in chemioluminescenza. Itterico + emolitico in ELISA.
Il siero si conserva per una settimana a 4 gradi centigradi.
Il desametazone non viene rilevato dalla metodica, il prednisolone interferisce per il 30% fino a 24 ore dopo la somministrazione. Il desametazone viene metabolizzato velocemente, in un cane sano l’effetto dura fino a 12 ore in un cusching meno